martes, 15 de septiembre de 2015

El intestino permeable como causa de enfermedades ¿Qué hay de cierto? (2)

L'intestí permeable com a causa de malalties Què hi ha de cert? (2)

Fuente
Hemos visto en la primera parte de esta entrada cual es la estructura de la barrera intestinal, sus tres capas funcionales (moco y flora bacteriana, epitelo enterocitario y lámina própia) y la existencia de unos poros por donde se filtran los nutrientes que tienen capacidad de aumentar o disminuir su tamaño segun las necesidades. Este incremento de permeabilidad puede hacerse de forma normal o patológica en respuesta a múltiples estímulos psiconeuroinmunoendrocinos, nutrientes y bacterias y otros patógenos de la luz intestinal.

Ahora nos vamos a centrar en las teorías populares y científicas sobre la permeabilidad intestinal y su relación o no con distintos tipos de enfermedades, en especial las alérgicas, las digestivas y las autoinmnitarias. Veremos lo que se sabe hasta ahora de forma general, de manera que posicionemos al intestino permeable en un sitio más realistas, fuera de las recomendaciones milagrosas pero lo más cerca posible del límite de lo que la ciencia sabe para no caer en la excusa fácil de "no existen datos científicos" o "eso no está demostrado",  del médico rígido y que se siente atacado en su conocimiento, porque a día de hoy hay muchas investigaciones en marcha y datos hay de todo tipo.

Vayamos un paso más allá, la ciencia avanza, no podemos estar a la ultima de todo, pero la gente sigue enfermando y busca soluciones por internet, su momento es ahora no dentro de 10 años e internet es una fuente inagotable de información-desinformación. Como médico de familia, a veces encuentro pacientes con enfermedades poco comunes que saben más que yo sobre su enfermedad, y es normal. No nos cerremos a recibir información porque vengan de pacientes. Ayudémosles a interpretarla e investiguemos un poco. Eso sí, no les engañemos ni les vendamos humo. Vamos allá....

El intestino permeable como teoría fisiopatológica

La teoría del intestino permeable como causante de enfermedad defiende que cuando por algún motivo los poros intercelulares están más separados de lo normal, pueden penetrar sustancias más grandes de lo normal, proteínas no digeridas y gérmenes (o sustancias producidas por éstos)  a través de las células del intestino al espacio intercelular donde serían reconocidos como extrañas generando:
  1. Toxicidad por el paso de sustancias tóxicas al torrente sanguíneo 

  2. Un estado de inflamación local e inflamación sistémica basal de mayor o menor intensidad por activación inmune contra estas sustancias y gérmenes.

  3. La generación de anticuerpos específicos contra proteínas alimentarias alergénicas, químicos o contra neoantígenos que ocasionarían

    • Autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes: algunos de estos anticuerpos reaccionarían contra proteínas de nuestro cuerpo por su similitud, favoreciendo algunas enfermedades autoinmunes como la enfermedad celiacadiabetes tipo II, el hipotiroidismo autoinmune, distintos tipos de artritis, el hígado graso o síntomas digestivos crónicos o fatiga y dolor muscular (repito que esto es sólo una hipótesis!!)
La permeabilidad podría incrementarse en respuesta a muchos factores, y ella misma sería responsable de generar más activación inmunitaria a nivel intestinal que generaría mayor permeabilidad entrando en un círculo viciosos donde las causas y efectos se superponen.

Hipótesis del síndrome del intestino permeable. Fuente


La idea tiene sentido y sinceramente es muy bonita, y por ello los científicos llevan algunos años estudiando estos mecanismo, para comprender mejor el papel de las disfunciones de las uniones estrechas en el desarrollo de enfermerdades y en especial de las autoinmunitarias (7) y alérgicas, intentando confirmar estas hipótesis, establecer relaciones causales y buscar tratamientos efectivos.

Algunos defensores se basan para apoyar sus ideas en el modelo de enfermedad autoinmune de la enfermedad celiaca y el gluten del trigo. En ella en sujetos genéticamente predispuestos y ante la exposición al gluten, se produce en algunos casos anticuerpos antitransglutaminasa que se dirigen contra la gliadina del gluten, pero que además atacan a las células intestinales y pueden dirigirse también contra otros órganos como el tiroides, algunas zonas del cerebro o del páncreas, relacionándose con el desarrollo de diabetes tipo 1 (9) o ataxia por gluten. En estos pacientes existe un aumento de permeabilidad intestinal que actúa de adyuvante.

En cambio por el momento no se ha encontrado esta correlación con otros alimentos y otras enfermedades y esto limita que el modelo del gluten pueda ser extrapolado a otras enfermedades o que se pueda acusar a otros alimentos de ser responsables de trastornos de la permeabilidad intestinal o enfermedades autoinmunitarias como algunos defienden.

Todo este tema es mucho más complejo de lo que parece a simple vista y los datos actuales nos dan resultados contradictorios, incluso hay estudios que invierten el sentido de la cuasación, ya que se ha observardo que determinadas enfermedades inflamatorias o autoinmunes son las que causan el aumento de la permeabilidad y no al contrario (2)... Sorpresa?

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Hipótesis autoinmune ¿pinta algo la permeabilidad?

La hipótesis autoinmune establece que la interacción entre la predisposición genética, la alteración de la comunicación entre inmunidad innata y adaptativa, y la exposición a desencadenantes ambientales (infecciones, alimentos, químicos, estrés...) están en el centro del origen de las enfermedades autoinmunes. En los últimos años se está añadiendo un cuarto factor, la pérdida de la función de barrera intestinal secundaria a disfunción intercelular de la uniones estrechas (9) que influiría en los trastornos de la comunicación inmunitario intestinal, clave en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Sería un factor más que interacciona para su desarrollo de este tipo de enfermedades, necesario pero no el único.

Hipótesis autoinmune. Modificado de Nature 2001 (18)

Algunos estudios apoyan el modelo de que repetidos ciclos de aumento de permeabilidad intestinal generaría un estado de activación inmune subsiguiente que contribuiría al progreso de algunas enfermedades autoinmunes o relacionadas con la inflamación sistémica (2)

Este proceso podría modularse o revertirse disminuyendo o evitando la continua interacción entre genes y factores ambientales (epigenéticos). Así restaurar la barrera y evitar su disfunción se vislumbraría como un acercamiento nuevo a estas enfermedades (9). Veremos en otra entrada como intentar interrumpir este proceso.


La barrera intestinal y la tolerancia a los antígenos no propios: las alérgias

Las 3 capas intestinales que vimos en la primera parte de esta entrada, es decir la lámina própia que contine el tejido linfoide del intestinal, la red neuroendocrina y vascular; la barrea epitelial intestinal con las uniones estrechas; y el moco con la flora intestinal, forman un todo que controla el equilibrio entre tolerancia e inmunidad hacia los antígenos no propios que vienen del exterior, que incluyen gérmenes, sustancias químicas y alimentos especialmente las proteinas con mayor capacidad alergénicas. (7) Por tanto cualquier alteración en alguna de estas capas o funciones puede modificar el complejo equilibrio entre tolerancia y defensa del sistema digestivo, especialmente en los primeros meses de vida.

Igual que ocurría antes, el hecho de que las personas con algunos tipos de hipersensibilidad a alimentos (otros no) tengan incrementada su permeabilidad intestinal, no nos dice que una sea la causa de las otras, esto es algo que está todavía por dilucidar. En cambio si ya eres alérgico a un alimento, este alimento te generará un aumento de permeabilidad intestinal al tomarlo. Tampoco es seguro que un intestino más permeable genere más alergias al dejar pasar proteínas parcialmente digeridas aunque la idea no es para nada descabellada y en ello siguen los investigadores.

Mientras tanto, existen otros factores que sí han demostrado que favorecen las alergias, como es que dependiendo del tipo de flora bacteriana que te colonice al nacer (lo cual depende del tipo de parto por el que nazcas, si recibiste lactancia materna o artifical entre otras), tu tejido linfoide intestinal madurará preferentemente de una forma normal hacia la tolerancia equilibrada u otra disfuncional hacia la tendencia alérgica y la hiperreactividad o autoinmunidad (más información en este enlace) durante el resto de tu vida.


Permeabilidad intestinal como causa de enfermedades

El aumento de la permeabilidad intestinal se ha constatado en personas con diferentes enfermedades intestinales como el síndrome del intestino irritable, la dispepsia funcional, la enfermedad celiaca, enfermedad inflamatoria intestinal activa (Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) así como con enfermedades sistémicas o de organos a distancia como Diabetes Tipo 1, enfermedad injerto contra huésped, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, VIH y autismo (2).

Eso no quiere decir que la permeabilidad sea la causa de ellas, sólo que coexisten. Su relación de causa efecto no está clara, ni tampoco en qué dirección se da. En muchos casos de enfermedades sistémicas, la inflamación existente por la actividad inflamatoria de la misma enfermedad, tiene la capacidad por si sola de aumentar la permeabilidad intestinal, resultando difícil diferenciar si la permeabilidad es causa o efecto de la enfermedad de base (huevo o gallina) o es un círculo viscioso en el que se entra. Se han ensayado fármacos con capacidad de restaurar la permeabilidad intestinal, pero por el momento no se ha demostrado todavía que la restauración de la misma implique su curación y la prevención de su desarrollo, algo que en modelos animales parecía posible (2).

En cambio, el tratamiento de la enfermedad de base si que demuestra reducir la permeabilidad del intestino en estos pacientes (2), por lo que al menos en algunos casos el aumento de permeabilidad es consecuencia y no causa directa de estas enfermedades.

Esquema del modelo de inflamación sistémica vascular. Fuente


Permeabilidad intestinal aumentada y enfermedades gastrointestinales

Respecto a enfermedades digestivas, cada año aparecen más datos sobre enfermedades gastrointestinales hasta ahora consideradas funcionales, en las que se están describiendo trastornos en la permeabilidad intestinal e inflamación basal de la lámina propia que siempre hemos pensado que eran inespecíficas. En la consulta encontramos con relativa frecuencia biopsias digestivas con infiltrados linfocitarios con un significado incierto, en pacientes con síntomas crónicos digestivos a nivel intestinal o gástrico. Estos resultados no cumplen a nivel anatomopatológico con criterios de por ejemplo enfermedad celiaca y otras enteropatias inflamatorias específicas. Sin embargo podrían estar relacionados con este aumento de permeabilidad, o quizás con alguna reacción a algún alimento que hoy desconocemos, o lo que pensamos con frecuencia al efecto de medicamentos.

A favor de esto van estudios como los hechos por un equipo de investigadores del Hospital Vall D'Hebrón (16,17) que han descrito aumentos de la permeabilidad intestinal e infiltrados inflamatorios inespecíficos en el Síndrome del intestino irritable y posteriormente han encontrado alteraciones similares en la mucosa del duodeno en pacientes con Dispepsia funcional (digestiones pesadas, dolor y ardor en epigastrio, saciedad precoz), lo que les está haciendo pensar que los síntomas de dispepsia funcional estarían relacionados con el aumentos de la permeabilidad intestinal encontrados.

Dispepsia funcional. Fuente


Todos estos estudios sobre relaciones causales y tratamiento siguen en marcha y nada está todavía confirmado o descartado, habrá que estar atentos a ver como avanzan las investigaciones.


Hace falta algo más que un intestino permeable para enfermar pero no para recaer

Las consecuencias sobre la salud de esta permeabilidad y como resolverla (si es que es necesario hacerlo) no están del todo claras. Lo que sí está demostrado es que hace falta algo más que un intestino más permeable de lo normal para iniciar una enfermedad (2). Encontramos personas con una permeabilidad similar y perfil genético (gemelos) en los que unas desarrollan enfermedades y otras no y esto es debido a que en la ecuación existen otros factores (infecciones, estrés, alimentacio y otros hábitos de vida, exposición a otras sustancias químicas etc etc). En cambio en el caso de la enfermedad de Crohn, una vez desarrollada la enfermedad, un incremento de la permeabilidad si se relaciona fuertemente con el riesgo de brotes de la misma (2), por lo que cabe pensar que la permeabilidad sea crítica para mantener en remisión algunas enfermedades inflamatorias autoinmunes o para producir brotes de enfermedades, y por tanto controlar los factores que la afectan serían un tratamiento coadyuvante para mantenerlas en remisión.




Síntomas y enfermedades que nos han de hacer pensar en que podemos tener el intestino más permeable


A pesar de no estar todavía consensuado ni claro qué signos y síntomas son fiables para pensar que podemos tener un intestino más permeable y a la espera de que exista un consenso científico sobre ello, en base a todo lo explicado anteriormente parece sensato pensar que alguien pueda tener mayor riesgo de tener una permeabilidad aumentada ante los siguientes cuadros clínicos, si bien es muy probable que en la mayoría de ellos no la encontremos!!:
  • Síntomas digestivos crónicos o muy recurrentes compatibles con (ver criterios)

    • Síndrome del intestino irritable: que incluyen sintomas de dolor abdominal recurrente al menos 3 dias al mes durante 3 meses acompañados demejoría con la defecación, cambio en la frecuencia de deposiciones o en su apariencia (al menos 2 de 3)

    • Dispepsia funcional: incluyen sintomas de más de 3 meses de duración como plenitud postprandial, saciedad precoz, dolor o ardor en epigastrio
Criterios de sindrome del intestino irritable AMF 2011;7(11):642-646
Criterios de dispepsia funcional Roma III. AMF 2014;10(3):124-133
  • Personas con alergias e intolerancias alimentarias sobre todo en multiples alimentos.
  • Personas con enfermedades autoinmunitarias activas como la artritis reumatoidea, lupus, tiroiditis autoinmunitaria, vitíligo, psoriasis o enfermedad celiaca
  • Personas con sindrome de fatiga crónica, hipersensibilidad química múltiple o fibromialgia.
  • Estados de cansancio crónico que no llegar a ser fatiga crónica sin causa aparente (sin causa de verdad, que muchos no quieren ver el ritmo o estilo de vida que llevan)
  • Infecciones  de repetición
  • Trastornos crónico o recurrentes inflamatorios de la piel como eczemas, urticaria crónica....
  • Personas infectadas por VIH (incluso en tratamiento).
  • Exceso de consumo de alcohol y comida procesada.
  • Personas con síndrome premestrual, sindrome de ovarios poliquisticos o endometriosis

    Las causas de las causas: Las verdaderas causas de las enfermedades son los factores que aumentar la permeabilidad intestinal y no la permeabilidad en sí misma!

    El hecho de que exista aumento de permeabilidad intestinal no quiere decir que ésta sea la causa de todo este listado de síntomas y enfermedades, que nadie se lleve a engaño, la permeabilidad no es la causa de la fatiga crónica o la fibromialgia!! y mucho menos del VIH!! (en este último caso es el virus del VIH el que produce este aumento de permeabilidad) sino que hay que buscar los factores que han hecho que aumente esta permeabilidad para tratarlos o modificarlos, empezando por el estrés, asegurando un mínimo descanso y vida relajada, corrigiendo los factores alimentarios que puedan estar influyendo o tratando la enfermedad de base como es la terapia antirretroviral para personas VIH positivas o los tratamientos inmunosupresores para las autoinmunes. En algunos casos quizás un suplementos probióticos pueda ayudar, aunque la efectividad de los probióticos  (sobre todo a largo plazo) es algo que todavía sigue investigándose.


    Os invito a seguir aprendiendo sobre este tema en la siguiente parte de esta entrada  "Factores que incrementan la permeabilidad intestinal: Dieta, aditivos, estrés y otras cosas" -->

    Conclusiones

    • Muchas enfermedades inflamatorias sistémicas (incluidas las autoinmunes y alérgicas) y digestivas se asocian a aumentos de la permeabilidad intestinal.
    • En la generación de enfermedades autoinmunes interaccionan factores genéticos, alteraciones en el funcionamiento inmunitario, factores ambientales externos (infecciones, estrés, alimentos y sus aditivos y otras sustancias químicas) y probablemente estos aumentos de la permeabilidad intestinal. 
    • No está claro si el aumento de permeabilidad es causa o consecuencia de las enfermedades con las que se relaciona.
    • La permeabilidad intestinal aumentada por si sola no es capaz de generar el desarrollo de una enfermedad autoinmune ni de las alergias a alimentos.
    • Por el contrario un aumento de permeabilidad intestinal puede ocasionar brotes o favorecer la progresión en personas ya enfermas.
    • Cada enfermedad es diferente y puede tener una relación distinta con la permeabilidad intestinal, no por ser autoinmunes  o inflamatorias son todas iguales!
    • No están definidos síntomas concretos que hagan pensar en un intestino permeable, pero determinados síntomas cutáneos inflamatorios o digestivos crónicos y recurrentes, y determinadas enfermedades inflamatorias sistémicas pueden sugerirlo.
    • Todavía nos queda mucho por saber sobre la permeabilidad intestinal y las investigaciones siguen su curso, estaré al tanto de los avances.

    Más información sobre la permeabilidad intestinal y el "síndrome del intestino permeable"


    Entradas de esta serie sobre el intestino permeable
    • ¿Existe alguna prueba para saber si tenemos el intestino permeable? ¿Existe alguna prueba para diagnosticar si nuestra permeabilidad intestinal está aumentada? ¿son fiables? ¿merece la pena gastarse el dinero en ellas? Continúa leyendo la entrada "Pruebas para el diagnostico del Intestino permeable ¿son fiables? ¿merecen la pena?" (Próximamente)
    • ¿Existe un tratamiento para la permeabilidad intestinal aumentada? ¿Hay que tratar el aumento de permeabilidad intestinal? ¿Cómo hacerlo? ¿Existe algún tratamiento efectivo que se pueda tomar? Continúa leyendo en la entrada "¿Cómo tratar la permeabilidad intestinal aumentada?" --> (Próximamente)



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    Referencias

    1. Changes in intestinal tight junction permeability associated with industrial food additives explain the rising incidence of autoimmune disease. Aaron Lerner a,  ⁎ , Torsten Matthias b
    2.  Intestinal permeability defects: Is it time to treat? Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 September ; 11(9): 1075–1083. Matthew A. Odenwald and Jerrold R. Turner Department of Pathology, The University of Chicago Abstract doi:10.1016/j.cgh.2013.07.001.
    3. The worldwide gradient of autoimmune conditions. Selmi C. Autoimmun Rev 2010;9:A247–50.
    4. Expert panel workshop consensus statement on the role of the environment in the development of autoimmune disease. Marks CG, Miller FW, Pollard KM, Selmi C, Germolec D, Joyce K, et al. Int J Mol Sci 2014;15:14269–97
    5. Review Infections and autoimmunity – friends or foes? Shaye Kivity*Nancy Agmon-Levin*, Miri Blank,  Yehuda Shoenfeld DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2009.05.005
    6. Efectos de los AINE sobre la mucosa gastrointestinal. Vol. 27. Núm. 1. Enero 2000. E. Quintero Revista Española de Reumatología.
    7. A. Lerner, T. Matthias / Autoimmunity Reviews 14 (2015) 479–489
    8. Organic Solvents as Risk Factor for Autoimmune Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 7(12): e51506. doi:10.1371/journal.pone.0051506
    9. Tight Junctions, Intestinal Permeability, and Autoimmunity Celiac Disease and Type 1 Diabetes Paradigms. 
        2009 Ann N Y Acad Sci. 2009 May ; 1165: 195–205. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04037.x. 
      • Disruptores Endocrinos 1: tóxicos en la comida y productos de uso diario. Qué son y cómo nos afectan.
      • ¿Vacunarse o no vacunarse? (1) Seguridad, riesgos y beneficios de las vacunas. A propósito del caso de difteria en Cataluña y  Vacunas, alergia y enfermedades autoinmunes. Vacunas.org - AEP
      • Hypothesis: Increased consumption of emulsifiers as an explanation for the rising incidence of Crohn's disease. Carol L. Roberts, Sarah L. Rushworth, Emile Richman, Jonathan M. Rhodes. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2013.01.004 338-341 First published online: 1 May 2013
      • Organic Solvents as Risk Factor for Autoimmune Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Citation: Barragán-Martínez C, Speck-Hernández CA, Montoya-Ortiz G, Mantilla RD, Anaya J-M, Rojas-Villarraga A (2012) PLoS ONE 7(12): e51506. doi:10.1371/journal.pone.0051506
      • Síndrome de intestino permeable, ¿otro timo dietético?
      • Intestinal permeability – a new target for disease prevention and therapy. Bischoff et al. BMC Gastroenterology 2014, 14:189
      • Asocian la dispepsia funcional a alteraciones en el duodeno parecidas a las del síndrome del intestino irritable
      • Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia
      • Autoimmune diseases: genes, bugs and failed regulation. Nat Immunol. 2001 Sep;2(9):759-61.
      • Ermann J1, Fathman CG.

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